為何腎臟中的緻密斑是偵測濾液中的鈉離子濃度？

為何腎臟中的緻密斑是偵測濾液中的鈉離子濃度？

本文將收入於《生物學學理解碼Ⅱ》

近腎絲球細胞偵測到血壓下降，或緻密斑偵測到遠曲小管的濾液滲透壓下降，都會引發RAAS反應，使血壓回升。為何濾液的滲透壓(Na⁺濃度)下降要引發血壓的增加？許多教師以"血液滲透壓的下降，會造成血量減少而降低血壓"來解釋，此解釋適當嗎？為何不直接偵測血液滲透壓而是偵測濾液？而且血壓與滲透壓兩個不同的概念，要如何整合到同一個調節系統？

一、近腎絲球器的組成與功能

腎臟中的近腎絲球器(juxtaglomerular apparatus)包含了近腎絲球細胞(juxtaglomerular cell)與緻密斑(macula densa)。近腎絲球細胞為入球小動脈的管壁細胞，可偵測入球小動脈的血壓；緻密斑是由遠曲小管管壁細胞組成，可偵測遠曲小管內濾液的滲透壓(Na⁺濃度)。濾液從腎絲球經過濾作用而形成，由鮑氏囊收集後匯入近曲小管，經亨耳環管(Henle's loop)進入遠曲小管，遠曲小管從入球小動脈與出球小動脈所圍出的空間中穿過，使得緻密斑與近腎絲球細胞相鄰，而形成近腎絲球器(圖一)。

圖一  近腎絲球器的位置與組成。

 

當近腎絲球細胞偵測到入球小動脈血壓下降，或是緻密斑偵測到遠曲小管的滲透壓下降，就會引發近腎小球細胞分泌腎素(renin)，腎素是一種酵素，可將肝臟所分泌的一種血漿蛋白─血管收縮素原(angiotensinogen)，經催化轉變成血管收縮素(angiotensin)，血管收縮素可透過各種生理反應(圖二)，使血管收縮與血量增加，進而使血壓回升。這個生理反應所引發的反應包含引發醛固酮(aldosterone)的分泌與作用，所以稱為腎素-血管收縮素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，RAAS主要的功能是在血壓下降時引發血壓回升，以維持血壓的恆定。

 

圖二  血管收縮素引發各種生理反應，使血管收縮與血量增加，使血壓回升。

 

二、為何腎臟濾液的滲透壓下降與RAAS的引發有關？

引發RAAS的作用的原因，除了近腎絲球細胞直接偵測入球小動脈的血壓外，也包含緻密斑偵測到遠曲小管的滲透壓下降，為何RAAS的啟動與遠曲小管的Na⁺濃度有關？許多教師在教學時，常以血液中Na⁺濃度與血壓有關的角度來說明解釋：當血液中Na⁺濃度下降，代表血液的滲透壓下降，此時血漿中的水會滲透至組織中，而使血漿容積減少，進而使血壓下降，換句話說，腎臟濾液的Na⁺濃度下降代表血液中Na⁺濃度下降，是血壓下降的前兆，故引發RAAS使血壓回升。

但這個說法有些不合理之處，若是血液滲透壓與血壓有關，則為何不直接偵測血液的滲透壓(Na⁺濃度)？而是偵測遠曲小管的滲透壓(Na⁺濃度)？

這個偵測指標(濾液的Na⁺濃度)的生理意義並非如上述所說的，事實上，RAAS的生理角色主要是維持血壓恆定，其偵測的生理指標亦是針對「血壓的下降」，而腎小管內濾液的Na⁺濃度下降，是血壓下降的重要指標。濾液進入腎小管後，大部的Na⁺會在近曲小管經再吸收回到體內；近曲小管再吸收Na⁺的效率，受濾液在近曲小管內的流速影響，而濾液的流速又受濾液容積的影響，濾液容積受血壓的影響。其關係說明如下：若血壓上升時，因腎絲球過濾率(Glomerular Filtration Rate, GFR)增加，使經過濾作用而形成的濾液容積增加，濾液在近曲小管內的流速增加，使得腎小管細胞來不及再吸收Na⁺，因此使得遠曲小管內濾液的Na⁺濃度較平時增加(圖三A)；若血壓下降時，經過濾作用而形成的濾液容積減少，濾液在近曲小管內的流速下降，使得腎小管細胞有充足的時間再吸收Na⁺，因此使得遠曲小管內濾液的Na⁺濃度較平時減少(圖三B)。換句話說，是因為血壓下降時，會引發遠曲小管內濾液的Na⁺濃度減少，故緻密斑偵測濾液的Na⁺濃度，其實意義上仍是偵測血壓的變化。

 

圖三  血壓偏高(A)與偏低(B)時，對濾液容積、濾液流速、Na⁺再吸收與遠曲小管內濾液Na⁺濃度的效應(修改自：Tuttle, 2017)。

 

三、緻密斑偵測濾液Na⁺濃度與糖尿病患者的病理

腎臟近曲小管細胞的細胞膜上含有豐富的第2型鈉-葡萄糖共同轉運蛋白(Sodium-Glucose Cotransporter 2, SGLT-2)，透過同向協同運輸葡萄糖與Na⁺，使細胞再吸收濾液中的葡萄糖。糖尿病患者因胰島素的作用異常，導致血糖濃度偏高，腎臟濾液中的葡萄糖濃度亦偏高，故其第2型鈉-葡萄糖共同轉運蛋白的作用較健康人體旺盛，結果導致濾液中的Na⁺濃度偏低(圖四)。緻密斑偵測遠曲小管內濾液的Na⁺濃度下降，引發RAAS的作用，導致血壓上升，這是糖尿病患者血壓增加的機制之一。緻密斑的作用也包含引發出球小動脈收縮，增加了腎絲球過濾壓，造成腎絲球過度過濾而損傷，進而產生蛋白尿及腎功能惡化等症狀(Cersosimo, et al., 2014、Fioretto, et al., 2016、Tuttle, 2017、洪，2017)。

 

圖四  高血糖患者因SGLT-2的作用，使得遠曲小管內濾液的Na⁺濃度下降。

 

糖尿病的藥物治療中，其中之一為服用SGLT-2抑制劑，透過阻斷葡萄糖與Na⁺的再吸收，避免引發以上的病理機制，達到減緩病徵的效果。

 

Barrett, K. E., Barman, S. M., Boitano, S. and Brooks, H. L. 2010. Ganong's Review of Medical Physiology(23th Edition). McGraw-Hill.

Cersosimo, E., Solis-Herrera, C. and Triplitt, C. 2014. Inhibition of renal glucose reabsorption as a novel treatment for diabetes patients. Bras. Nefrol. 36(1): 80-92.

Fioretto, P., Zambon, A., Rossato, M., Busetto, L. and Vettor, R. 2016. SGLT2 Inhibitors and the Diabetic Kidney. Diabetes Care. 39(Suppl. 2): S165–S171

Peti-Peterdi, J. and Harris, R. C. 2010. Macula Densa Sensing and Signaling Mechanisms of Renin Release. J. Am. Soc. Nephrol. 21(7): 1093–1096.

Tuttle, K. R. 2017. Back to the Future: Glomerular Hyperfiltration and the Diabetic Kidney. Diabetes. 66(1): 14-16.

洪志豪，2017。SGLT-2抑制劑於心血管及腎臟保護作用。台中慈濟藥訊，8(3)，2-5。