低血鈣與鹼血症為何引發肌肉抽搐痙攣？

 低血鈣與鹼血症為何引發肌肉抽搐痙攣？

人體血液的Ca²⁺濃度與酸鹼值皆須維持恆定，以維持生理作用，例如：當血液中的Ca²⁺濃度偏低時，或是偏鹼性時，皆會引發神經元的興奮與肌肉收縮。生活中也常聽聞因懷孕或是其他因素，使血鈣偏低時容易引發肌肉抽筋。為何低血鈣與鹼血症容易引發神經興奮與肌肉收縮？

 

一、低血鈣症的症狀與鈣悖論

若血液中的Ca²⁺濃度偏低時，稱為低血鈣症(hypocalcemia)，其症狀包含：增加中樞神經系統與神經末梢的興奮性，例如迷走神經系統過度興奮，引發腸絞痛等胃腸道症狀；此外低血鈣也會引發肌肉痙攣。

神經傳遞物質的分泌與肌肉的收縮皆須Ca²⁺的參與，而在血液中Ca²⁺不足(濃度下降)時，反而引發神經與肌肉的興奮，這個矛盾的現象稱為鈣悖論(The calcium paradox)，要解釋這個現象的成因，須先了解Ca²⁺在人體中的分布情形。

 

二、Ca²⁺的分布與濃度

人體內的鈣分布可分為細胞外與細胞內兩個區域。在細胞外的鈣除了分布於骨骼外，主要是指血液中的鈣，因各種恆定的機制作用，血液中的鈣維持著相對穩定的濃度，血鈣濃度大約2.2至2.6 mM (約9.4 mg/dl)，其中大約一半的鈣與蛋白質結合，另一半的鈣是形成Ca²⁺的游離狀態，游離的Ca²⁺ (大約1.0到1.3 mM)具有功能活性，可直接參與各種生理作用。

一般細胞內的Ca²⁺濃度約為100 nM，雖然細胞內的Ca²⁺濃度會因各種生理作用而有起伏，但相對於細胞外，細胞內的Ca²⁺濃度非常的低，細胞外與細胞內的Ca²⁺濃度差異可達12,000倍。細胞內的低Ca²⁺濃度，是指在細胞質液(cytosol)內的Ca²⁺濃度很低，細胞也透過將Ca²⁺儲存在內質網或是粒線體等胞器內，維持細胞質液內的低Ca²⁺濃度，例如Ca²⁺可在肌細胞的肌漿質網(sarcoplasmic reticulum)內儲存累積，肌漿質網就是由肌細胞的內質網特化而來。當肌細胞受刺激而引發肌漿質網的Ca²⁺進入細胞質液，可使細胞質液部分區域的Ca²⁺濃度瞬間增加至1 uM。

當血液中的Ca²⁺濃度下降，並不會影響儲存在細胞內胞器中的Ca²⁺濃度，因此不會影響神經或肌肉受刺激後，細胞質液Ca²⁺瞬間突增的現象，也就不會因血液中Ca²⁺濃度不足而影響神經或肌肉的生理功能，相反的，低血鈣反而會使神經或肌肉的興奮性增加。

 

三、為何低血鈣會增加神經或肌肉的興奮性？

血液中的Ca²⁺濃度會影響神經與肌肉細胞的敏感程度，當血中Ca²⁺濃度增加時，神經與肌肉細胞的閾值上升(圖一中的粗線)，此時因膜電位更難到達閾值而使細胞興奮性下降；但當血中Ca²⁺濃度下降時，神經與肌肉細胞的閾值下降(圖一中的細線)，此時因膜電位更容易達閾值而使細胞興奮性增加。產生這個現象的機制是什麼呢？

圖一  不同胞外Ca²⁺濃度對神經元或肌細胞閾值的影響。

(修改自：Boron and Boulpaep, 2017)

 

血液中的Ca²⁺濃度會影響神經與肌肉細胞的細胞膜對鈉離子的滲透性，這個現象主要是因為Na⁺電壓閘控通道會受細胞外側的Ca²⁺濃度而影響其電壓依賴性。當細胞外的Ca²⁺濃度增加(例如從2.0 mM增加到5.0 mM)，會使Na⁺電壓閘控通道的閾值增加，在同樣膜電位的條件下使Na⁺通道開啟的機率降低(圖二中的細線)，而降低了細胞的興奮性；當細胞外的Ca²⁺濃度下降(例如從2.0 mM下降到0.5 mM)，會使Na⁺電壓閘控通道的閾值下降，在同樣膜電位的條件下使Na⁺通道開啟的機率增加(圖二中的細線)，而增加了細胞的興奮性。若血漿內的Ca²⁺濃度降至正常值的一半以下，神經或肌肉細胞的閾值電位可增加至約-63.3 mV，幾乎等於靜止膜電位(64 mV)，此時細胞可自發性地產生動作電位，引發神經衝動或肌肉收縮。

簡而言之，細胞外的Ca²⁺濃度下降，會使Na⁺電壓閘控通道更為敏感，進而增加了細胞的興奮性。為何細胞外的Ca²⁺濃度會影響Na⁺電壓閘控通道？

 

圖二  不同胞外Ca²⁺濃度對不同細胞膜電位引發鈉離子孔道開啟機率的影響。

(修改自：Boron and Boulpaep, 2017)

 

 

四、表面電荷假說

Hille(1968)曾提出一個理論，認為當細胞外Ca²⁺與電壓閘控Na⁺通道的外表面結合，會使電壓閘控Na⁺通道附近的跨膜電場呈現出更加過極化的性質，例如：當膜電位為-70mV，但若Na⁺通道外表面結合了Ca²⁺，可使附近的膜電位下降至-80 mV，這個理論被稱為表面電荷假說(surface charge hypothesis)。

依據表面電荷假說，細胞外的Ca²⁺會與電壓閘控Na⁺通道的外表面結合，進而使電壓閘控Na⁺通道附近的膜電位過極化，抑制了電壓閘控Na⁺通道的興奮性；但若細胞外Ca²⁺濃度下降，就可使電壓閘控Na⁺通道附近的膜電位增加，進而增加電壓閘控Na⁺通道的興奮性。

雖然表面電荷假說可以解釋細胞外Ca²⁺濃度對電壓閘控Na⁺通道的調節作用，但這個理論也受到一些挑戰，例如：降低細胞外的Mg²⁺的濃度也可以降低神經元放電閾值，但降低的幅度比降低Ca²⁺濃度的小很多，此外細胞外的Ca²⁺濃度對其他電壓閘控的離子通道沒有調節作用，例如：延遲整流K⁺通道(delayed rectifier potassium channels, Kdr)。延遲整流鉀通道會在細胞膜達閾值後，延遲一段時間後開啟，引發K⁺流出細胞，引發細胞膜電位產生再極化，而延遲整流鉀通道的活性不受細胞外Ca²⁺濃度的影響。這些現象指出，若細胞外Ca²⁺濃度會影響離子通道的活性，對不同離子通道的調節機制可能不盡相同。

 

五、Ca²⁺調節離子通道的機制

細胞內的Ca²⁺可作為第二傳訊者(second messenger)，調節多種細胞生理作用；其作用機制包含透過細胞內Ca²⁺與鈣調蛋白(Calmodulin, CaM)結合後，繼續執行傳遞胞內訊息的功能，包含在細胞內側調控離子通道的性質。

在細胞外的Ca²⁺則可透多以下幾種機制調節離子通道(Han, et al., 2015)：

(一)、細胞外的Ca²⁺直接與離子通道的胞外域結合後，使離子通道改變結構而改變其通透性，如上述的電壓閘控Na⁺通道。

(二)、透過各種可使鈣滲透流入細胞的孔道，暫時增加細胞內的Ca²⁺，進而從細胞內調節其他離子通道。可使鈣滲透流入細胞的孔道包含電壓閘控鈣離子通道(voltage-gated calcium channels, VGCC)、N-甲基-D-天門冬胺酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)與菸鹼型乙醯膽鹼受體(Nicotinic acetylcholine receptor, nAChR)等。

(三)、細胞外的Ca²⁺與鈣敏感受體(calcium sensing receptors, CaSR)結合，引發細胞內次級信號分子調節，例如副甲狀腺細胞就是透過鈣敏感受體偵測血鈣，以調節血鈣的恆定。

 

表一中舉出幾個例子，說明細胞外的Ca²⁺調節離子通道或目標分子的作用與機制，其中細胞外的Ca²⁺調節電壓閘控Na⁺通道的機制為表面電荷假說，而其他的例子則可透過其他的機制。

 

表一  細胞外的Ca²調節離子通道或目標分子的作用與機制(修改自：Han, et al., 2015)。

(CaSR：鈣敏感受體)

離子通道或目標分子	調節作用		作用機制
	胞外Ca2+濃度增加	胞外Ca2+濃度減少
Na+滲漏通道 (Na+ leaky channel)	↓	↑	CaSR
電壓閘控Na+通道	↓	↑	表面電荷
延遲整流K+通道 (delayed rectifier potassium channels)	─	─	─
Ca2+活化K+通道 (calcium-activated potassium channel)	↑	↓	CaSR或 Ca2+流入細胞
環狀核苷酸閘控離子通道 (cyclic nucleotide-gated ion channels)	↓	↑	Na+與Ca2+競爭

 

五、鹼中毒為何也會引發神經與肌肉細胞的興奮？

當血液的酸鹼值過鹼時，稱為鹼血症(alkalemia)。隨著血液pH值的升高，白蛋白(albumin)等血漿蛋白會脫出H⁺而帶負電，此時帶負電的血漿蛋白更容易與血漿中的Ca²⁺結合(圖三)，使得血漿中Ca²⁺濃度下降。而Ca²⁺濃度的下降，再透過影響上述的電壓閘控Na⁺通道增加神經與肌肉細胞的興奮性。

圖三  血漿偏鹼性時，因血漿蛋白吸收Ca²⁺，而使血漿中Ca²⁺濃度下降。

 

參考資料：

Alkalosis(2020, December 13). In Wikipedia, the free encyclopedia. Retrieved December 31, 2020, from https://en.wikipedia.org/wiki/Alkalosis

Boron, W. F. and Boulpaep, E. L. 2017. Medical Physiology 3rd ED. Elsevier.

Calmodulin(2020, December 2). In Wikipedia, the free encyclopedia. Retrieved December 31, 2020, from https://en.wikipedia.org/wiki/Calmodulin

Han, P., Trinidad, B. J. and Shi1, J. 2015. Hypocalcemia-Induced Seizure: Demystifying the Calcium Paradox. ASN Neuro. 7(2): 1759091415578050.

Hille, B. 1968. Charges and potentials at the nerve surface: Divalent ions and pH. J Gen Physiol. 51(2): 221-236.

Tetany(2020, December 5). In Wikipedia, the free encyclopedia. Retrieved December 31, 2020, from https://en.wikipedia.org/wiki/Tetany